Меню Рубрики

Антилейкотриеновые препараты при аллергическом рините

Антилейкотриеновые препараты являются новым классом средств, которые уменьшают проявления воспалительного процесса инфекционной, вирусной и аллергической этиологии.
Чтобы понять механизм действия этих препаратов нужно знать, что такое лейкотриены.
Лейкотриены это медиаторы воспаления. По химической структуре это жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты.

Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином они относятся к медиаторам аллергической реакции немедленного типа. Гистамин вызывает быстрый и кратковременный бронхоспазм, лейкотрияны — отстроченный и более длительный бронхоспазм.

В настоящее время идентифицированы лейкотриены A4, B4, C4, D4, E4.

Синтезируются лейкотриены из арахидоновой кислоты, которая под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A4. Затем в результате каскадной реакции образуются лейкотриены В4 — C4 — D4 — E4. Конечным продуктом является ЛТE4.

Определено, что ЛТC4, D4, E4 вызывают бронхоконстрикторный эффект, повышают секрецию слизи, способствуют развитию отека, тормозят мукоцилиарный клиренс.
B4, D4, E4 обладают хемотаксической активностью, привлекая в зону воспаления нейтрофилы и эозинофилы.

Доказано, что лейкотриены продуцируются макрофагами, эозинофилами, тучными клетками, нейтрофилами и Т-лимфоцитами принимающими участие в воспалительной реакции.
Синтез ЛТ активируется после контакта клеток с аллергенами, после охлаждения дыхательных путей или при выполнении физической нагрузки (когда повышается осмолярность содержимого бронхов).

Известно 4 группы антилейкотриеновых препаратов:

  1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761).
  2. Ингибиторы ФЛАП, которые предупреждают связывание этого белка с арахидоновой кислотой (МК-886, BAYx1005, МК-0591, и др.).
  3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (C4, D4, E4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст, верлукаст, пранлукаст, и др.).
  4. Антагонисты рецепторов лейкотриена B4 (и-75,302 и др.)

Наиболее исследованы ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон) и антагонисты рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст и др.).

Зилеутон – обратимый ингибитор 5-липооксигеназы уменьшает образование сульфидопептидных ЛТ и ЛТ B4. Оказывает бронхорасширяющее действие (длительностью до 5-ти часов) и предупреждает развитие спазма бронхов вызванного холодным воздухом и аспирином.
В многочисленных исследованиях было показано, что Зилеутон назначаемый больным с бронхиальной астмой в течение 1-6 месяцев, снижает потребность в ингаляциях β2- адреномиметиков и глюкокортикоидах. Однократный прием препарата предупреждает чихание и появление затрудненного носового дыхания у пациентов с аллергическим ринитом после назального введения аллергена.
При 6-недельной терапии Зилеутоном у больных с атопической астмой было отмечено достоверное снижение количества эозинофилов, нейтрофилов и фактора некроза опухоли в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после провокационного текста аллергеном.
У Зилеутона короткий период полувыведения, что требует более частого его приема (4 раза в сутки). Также Зилеутон снижает клиренс теофиллина, что надо учитывать при их совместном использовании (доза теофиллина должна быть снижена). При длительном назначении Зилеутона необходимо контролировать печеночные ферменты.

Антагонисты сульфидопептидных лейкотриенов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными конкурентами и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТ D4 .
Зафирлукаст (Аколат) наиболее изученный препарат этой группы. Он обладает бронхорасширяющей активностью (продолжительность 4-5 часов), предупреждает развитие астматической реакции при ингаляции аллергена. Доказана его эффективность для профилактики бронхоспазма вызванного ЛТ D4, аспирином, холодным воздухом, физической нагрузкой и поллютантами. Зафирлукаст и монтелукаст усиливают бронхолитическую активность β2- адреномиметиков.

Зафирлукаст (Аколат) хорошо всасывается, достигая пика концентрации в крови через 3 часа после приема, его период полувыведения составляет 10 часов. В отличие от Зилеутона препарат не влияет на клиренс теофиллина. Зафирлукаст следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды (пища уменьшает его всасывание). Переносимость этого препарата хорошая.

У детей антилейкотриеновые препараты применяются с 2-х летнего возраста для лечения рецидивирующего бронхита, аллергического ринита, стартовой монотерапии легкой бронхиальной астмы или в комплексном лечении данного заболевания при отсутствии эффекта от предыдущих схем.

Способ применения и дозы антилейкотриеновых препаратов у детей:

Монтелукаст (Милукант, Сингуляр, Синглон) – таб. 4мг, 5мг, 10мг.

  • 2-5 лет — 4 мг/д (разжевывать);
  • 6-14 лет — 5 мг/д (разжевывать);
  • У детей старше 15 лет – 10мг/д.

Применяют 1 таб. 1 раз в день в вечернее время, при аллергическом рините время приема определяет врач.

В заключение хочется отметить, что первоначально антилейкотриеновые препараты были созданы для лечения бронхиальной астмы, но в дальнейшем была доказана их эффективность при аллергическом рините и атопическом дерматите.

источник

С.В. РЯЗАНЦЕВ 1 , д.м.н. профессор, А.А. КРИВОПАЛОВ 1 , к.м.н., **Л.И. КРИВОПАЛОВА 2
1 ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства Здравоохранения Российской Федерации
2 АНО «Поликлиника Петербургского метрополитена»

Аллергический ринит является самым распространенным атопическим заболеванием, в патогенезе которого принимают участие различные клетки воспаления, и в частности лейкотриены. Мы бы хотели обратить внимание на новые возможности в лечении этого заболевания — применение антилейкотриеновых препаратов. Они блокируют эффекты лейкотриенов при аллергическом воспалении и могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Аллергический ринит/риноконъюнктивит (АР) — IgE-обусловленное воспаление слизистой оболочки носа, возникающее после контакта с причинно-значимым аллергеном и проявляющееся ринореей, заложенностью носа, приступами чихания, слезотечением и другими симптомами. Эти симптомы возникают в течение, по крайней мере, двух дней подряд и сохраняются более 1 ч большую часть дней. АР часто сопровождается симптомами конъюнктивита: зуд глаз, слезотечение, ощущение песка в глазах. Надо отметить, что более 80% астматиков имеют симптомы ринита/риноконъюнктивита, а у 10-40% пациентов с ринитом развивается бронхиальная астма [9]. АР — это самое распространенное атопическое заболевание, поражающее от 20 до 40 миллионов человек в США ежегодно, включая 10-30% взрослых и более 40% детей [1, 4, 8].

Фармакотерапия аллергического ринита включает системные и интраназальные антигистаминные препараты, системные и топические глюкокортикостероиды (ГКС), интраназальные кромоны, системные и интраназальные деконгестанты, интраназальные антихолинергические препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или антилейкотриеновые препараты. Традиционно выбор лечения зависит от тяжести (легкая, среднетяжелая или тяжелая), варианта течения (интермиттирующий или персистирующий, сезонный или круглогодичный), сопутствующей патологии и предпочтений врача.

В настоящее время, «золотым стандартом» в лечении АР являются топические (интраназальные) ГКС; они эффективно уменьшают выраженность зуда, ринореи, чихания и заложенности носа. Препараты данной группы достаточно хорошо переносятся, хотя при длительном использовании некоторых из них появляются носовые кровотечения. Современные топические ГКС используются 1 раз в сутки и обладают минимальной системной абсорбцией. В связи с выраженным противовоспалительным действием они более эффективны по сравнению с топическими кромонами и системными антигистаминными препаратами. Нет необходимости дополнительно назначать антигистаминные препараты, так как это не повышает клиническую эффективность. С целью повышения эффективности интраназальных ГКС необходимо очищение носовой полости от слизи перед введением препаратов (например, растворами морской воды), а также использование увлажняющих средств (ирригационная терапия) [2, 7]. Для уменьшения кровоточивости возможно местное использование дексапантенола.

Но, несмотря на высокую эффективность, безопасность и длительный опыт применения топических ГКС, в этой статье мы бы хотели обратить внимание на группу препаратов, занимающих свою нишу в терапии различных форм аллергического ринита. Это антилейкотриеновые препараты. И для более полного понимания механизма действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов, напомним звенья патогенеза АР.

Как известно, аллергическая реакция развивается после попадания в организм аллергена. Существует 3 стадии аллергической реакции: иммунологическая (соединение аллергена с антителом или с сенсибилизированными лимфоцитами), патохимическая (выделение медиаторов из клеток) и патофизиологическая или стадия клинических проявлений (повреждение медиаторами органов и тканей, что приводит к нарушению их функции) [3, 23].

Рассмотрим медиаторы, образующиеся при АР, возможные симптомы и функциональные нарушения в таблице 1 [15].

Таблица 1. Медиаторы симптомов при аллергическом рините
Симптомы заболевания Биохимические медиаторы Функциональные нарушения
Чувство щекотания в носу, зуд Гистамин, простагландины Повышенная сухость, гиперемия слизистой оболочки
Чихание Гистамин, лейктотриены Раздражение нервных окончаний
Заложенность носа, изменение тембра голоса Гистамин, лейктотриены, брадикинин, фактор активации тромбоцитов Отек слизистой носа, повышенная проницаемость сосудов
Ринорея Гистамин, лейктотриены Гиперсекреция слизистых желез

Как мы видим, в таблице 1 чрезвычайно важную роль в развитии симптомов АР играют лейкотриены (ЛТ) — липидные медиаторы аллергии. В настоящее время известно, что ЛТ играют одну из ключевых ролей в патогенезе различных (не только аллергических) заболеваний, включая бронхиальную астму, аллергический риноконьюктивит, атопический дераматит, крапивницу, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой системы, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, рак и др. [14].

История открытия ЛТ переносит нас в 1938 г., когда W. Feldberg и C.H. Kellaway [18] изучали влияние яда кобры на легкие морских свинок и обнаружили в перфузате легких вещество, способное вызывать медленное, стойкое сокращение гладких мышц. В 1940 г. C.H. Kellaway и E.R. Trethewie [18] показали, что продолжительность этого сокращения отличается от продолжительности сокращения, вызываемого гистамином, и назвали новый медиатор медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. В 1960 г. W. Brocklehurst [10] сообщил, что если фрагменты легкого, забранные у больного с бронхиальной астмой, подвергнуть действию аллергена, то в них начинает высвобождаться медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Это наблюдение подтвердило, что это вещество — важный медиатор, ответственный за развитие симптомов бронхиальной астмы после вдыхания аллергена у больных с аллергической формой заболевания, так как этот медиатор вызывает более длительный бронхоспазм, чем другие бронхоконстрикторы, например гистамин. Эти исследования пробудили у ученых большой интерес к изучению химической структуры данного вещества, возможно, участвующего в патогенезе БА. Строение медленно реагирующей субстанции анафилаксии было открыто в конце 70-х годов; установлено, что она состоит из цистеиновых лейкотриенов C4, D4 и Е4 [21].

Источником ЛТ является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2 в результате воздействия на клетки различных повреждающих агентов. Образование ЛТ происходит в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути с участием различных клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов) [17, 24, 25].

ЛТ образуются при взаимодействии фермента 5-липоксигеназы (5-ЛО) и 5-липоксигеназа-активирующего белка (ПЛАБ) (рис. 1). В результате этого взаимодействия арахидоновая кислота (высвобождающаяся в ответ на различные стимулы) превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-ГПЭТЕ), затем в лейкотриен A4(ЛТА4), отличающийся крайней нестабильностью. В дальнейшем под действием ЛТА4 гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в лейкотриен B4 (ЛТВ4) или происходит его конъюгация с образованием лейкотриена C4 (ЛТC4). Дальнейшее превращение ЛТC4 в лейкотриен D4 (ЛТD4), а затем ЛТD4 в лейкотриен E4 (ЛТЕ4) катализируется широко распространенными в тканях и циркулирующими в крови ферментами — соответственно гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой. ЛТC4, ЛТD4 и ЛТЕ4 называют цистеиниловыми лейкотриенами, так как в их состав входит цистеин. Цистеиниловые лейкотриены, являясь ключевыми медиаторами в патогенезе АР. ЛТВ4 играет менее важную роль. К основным биологическим эффектам ЛТВ4 относится влияние на хемотаксис и иммуномодуляция. Лейкотриены синтезируются в активированных эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах и макрофагах. В активированных эозинофилах и тучных клетках преимущественно образуется ЛТC4, в то время как моноциты и макрофаги синтезируют как ЛТВ4, так и ЛТC4. Цистеиниловые лейкотриены ЛТC4, ЛТD4 и ЛTE4 вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на различные стимулы, в том числе аллергены, физическую нагрузку и Аспирин. ЛТA4 образуется и высвобождается многими клетками, и в дальнейшем он превращается при участии других клеток в ЛТВ4 и/или цистеиниловые лейкотриены. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов из клеток воспаления, в том числе тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов [6, 20].

Основываясь на вышеизложенных данных, становится понятно, что подавить синтез ЛТ и уменьшить их физиологическое действие невозможно посредством применения ГКС и антигистаминных средств. Отсюда делаем вывод, что необходимы новые возможности в лечении АР — использование антилейкотриеновых препаратов.

В настоящее время их эффективность доказана и самым изученным из этой группы является препарат монтелукаст.

Для антагонистов лейкотриеновых рецепторов характерна хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, умеренная эффективность при всех симптомах ринита, конъюнктивита и бронхиальной астмы. Препараты данной группы эффективны как при сезонном, так и при круглогодичном аллергическом рините.

Существует множество публикаций на тему применения монтелукаста при АР как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими группами препаратов. В 2007 Lagos J.A. и Marshall G.D. написали научный обзор «монтелукаст в ведении аллергического ринита», где называют антилейкотриеновые препараты «уникальным классом лекарств», которые необходимо внедрять в терапию АР [19].

Эти препараты могут применяться у детей и взрослых. В ряде исследований доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов [9, 13]. Доказано, что применение монтелукаста более эффективно, чем плацебо, равнозначно использованию антигистаминных препаратов, но уступает по эффективности интраназальным ГКС для лечения сезонного АР [9, 11, 12, 16].

В качестве профилактики симптомов сезонного АР может применяться схема монтелукаст + антигистаминный препарат 2 поколения за 6 недель до сезона палинации, что уменьшает аллергическое воспаление в слизистой носа. [20, 22]. Эта схема, по мнению некоторых авторов, сопоставима по клинической эффективности с применением топических ГКС [19,].

Особенно интересно сочетание АР и бронхиальной астмы, при котором Сингуляр действует и на назальные симптомы, и на симптомы бронхиальной обструкции, снижая потребность в препаратах «скорой помощи» [19].

В России зарегистрирован монтелукаст в дозировках 4 мг (дети от 2 до 5 лет), 5 мг (дети от 6 до 14 лет) и 10 мг (взрослые и дети старше 15 лет) для использования пациентами соответствующего возраста. Монтелукаст селективно блокирует лейкотриеновые рецепторы. Специфически ингибирует рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТC4, ЛТD4 и ЛТE4) — наиболее мощных медиаторов хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме и клинические проявления АР. Уменьшает выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол и сосудов, отека, миграцию эозинофилов и макрофагов; уменьшает секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный транспорт. Высокоактивен при приеме внутрь. Бронхолитическое действие развивается в течение 2-х часов после приема внутрь и может усилить бронходилатацию, вызванную ß2-адреномиметиками. Этот эффект сохраняется продолжительно.

При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность составляет 64—73% [19]. В крови на 99% связывается с белками. Метаболизируется в печени. Выводится главным образом с желчью. Период полувыведения монтелукаст у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часов.

Читайте также:  Негормональные капли от аллергического ринита

Монтелукаст принимается внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы препарат следует использовать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты, страдающие бронхиальной и АР должны принимать одну таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Взрослые в возрасте 15 лет и старше — доза составляет одну таблетку покрытую оболочкой 10 мг в сутки. Доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет — одна жевательная таблетка 5 мг в сутки. Подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Дети в возрасте от 2 до 5 лет — разовая доза составляет одна жевательная таблетка 4 мг в сутки. Подбора дозировки для этого возраста не требуется. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Допускается назначение монтелукаста одновременно с другими видами лечения бронхиальной или АР. Продолжительность лечения: минимальный срок — 2 месяца, при необходимости прием препарата может быть продлен до 12 месяцев.

У детей с 2-х лет при персистирующей бронхиальной астме легкого, среднетяжелого течения, АР использование таблетированной формы препарата является предпочтительным для базисной терапии больных астмой, т.к большинство пациентов неправильно используют дозированные ингаляторы с топическими стероидами, кроме того, в педиатрической практике широко распространена стероидофобия среди родителей. За рубежом используется гранулированная форма монтелукаста по 4 мг для лечения бронхиальной астмы у пациентов в возрасте 12—23 мес. и АР у детей в возрасте 6—23 мес. [19], что подтверждают высокую безопасность монтелукаста.
Исходя из всего вышесказанного, мы бы хотели рекомендовать назначение монтелукаста при АР в следующих случаях:

• лечение интермиттирующего и легкого персистирующего АР;
• лечение интермиттирующего и легкого персистирующего АР при сочетании с бронхиальной астмой;
• лечение среднетяжелого и тяжелого персистирующего АР в комбинации с топическими ГКС при недостаточном контроле над симптомами заболевания монотерапией назальными стероидами или при выраженных побочных эффектах последних;
• для профилактики развития выраженных симптомов сезонного аллергического ринита в период палинации причинно-значимых растений.

1. Василевский И.В. Аллергический ринит у детей и подростков / В кн. Реабилитация детей и подростков с заболеваниями органов дыхания, пищеварения, почек, сердечно-сосудистой системы и аллергическими болезнями в условиях поликлиники.- Минск: БелМАПО, 2007.- С. 157 – 171, Клинические рекомендации. Педиатрия / под ред. А.А.Баранова.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005.- 272 с.
2. Горячкина Л.А., Кашкин Е.П., Терехова Е.П. и соавт. Клиническая аллергологя и иммунолгия: руководство ля практикующих врачей / под ред. Л.А. Горячкиной и Е.П. Кашкина. – М.: Миклош, 2009. – с.121
3. Иммунологические механизмы сублингвальной специфической иммунотерапии у детей с аллергическим ринитом и астмой/ Гайдук И.М. [и др.]//Рос. оторинолар.- 2011. — №6.- С.28-31
4. Попова Н.В. Сравнительный анализ клинико-эпидемиологических показателей у пациентов в персистирующим и интермиттирующим аллергическими ринитами// Рос. оторинолар.- 2011. — №6.- С.122-226
5. Маругин И.В. Аллергический ринит у детей Ростовской области// Рос. оторинолар.- 2010. — №1.- С.73-77
6. Новик Г.А. Роль место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Лечащий врач, 2014, №3
7. Рязанцев С.В. Барьерная терапия – новое направление в лечении аллергического ринита// Рос. оторинолар.- 2014. — №2.- С.148-153
8. Шартанова Н.В. Аллергический ринит у спортсменов высших достижений в различных видах спорта // Рос. оторинолар.- 2012. — №5.- С.126-131
9. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA²LEN and AllerGen // Allergy.- 2008.- V. 63 (Suppl. 86).- P. 8 – 160.
10. 7Brocklehurst W. The release of histamine and formation of a slow reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock. J Physiol 1960;151:416—35
11. Bukstein D.A. Role of leukotriene receptor antagonists (LTRAs) in seasonal allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2003.- V. 91.- P. 417 – 418,
12. Chervinsky P., Philip G., Malice M.P. et al. Montelukast for treating fall allergic rhinitis: effect of pollen exposure in 3 studies // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2004.- V. 92.- P. 367–373
13. Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. 1998. Diagnosis and management of rhinitis: complete guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol, 81:478–518
14. Feldberg W., Kellaway C.H. Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom. J Physiol 1938;94:187—91
15. Graziano R., Ilio C.D., Conti P. et al. Advances in Therapy with Antileukotriene Drugs // Annals of Clinical and Laboratory Science.- 2004.- V. 34.- P. 379 – 387., Peters-Golden M., Gleason M.M., Togias A. Cysteinyl leukotrienes: multi-functional mediators in allergic rhinitis // Clin Exp Allergy.- 2006.- V. 36.- P. 689 — 703
16. Grainger. J., Drake-Lee. A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis // . Clinical Otolaryngology.- 2006.- V. 31.- P. 360 – 367
17. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1–13
18. Kellaway C.H., Trethewie E.R. The liberation of a slow-reacting smooth muscle-stimulating substance in anaphylaxis. Q J Exp Physiol 1940;30:121—45
19. Lagos J.A., Marshall G.D. Montelukast in the management of allergic rhinitis // Ther Clin Risk Manag.- 2007.- V. 3.- P. 327 – 332
20. Meltzer E.O., Malmstrom K., Lu S. et al. Concomitant montelucast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial // J.Allergy Clin.Immunol . – 2000 . – Vol.105. – P.917-922
21. Naclerio R.M., Baroody F.M., Togias A.G. The role of leukotrienes in allergic rhinitis: a review // Am Rev Respir Dis.- 1991.- V. 143.- 5Pt 2.- P. 91- 95,
22. Philip G., Malmstrom K., Hampel F.C., et al. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring // Clin Exp Allergy.- 2002.- V. 32.- P.1020 — 1028.
23. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220:568—75
24. Samuelsson B., Dahlen S.E., Lindgren J.A. et al. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects // Science.- 1987.- V. 237.- P. 1171–1176,
25. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton’s Allergy: Principles and Practice, 7th ed.- 2008.- Mosby, An Imprint of Elsevier.- P. 1619 – 1629.

Источник: Медицинский совет, № 4, 2015

источник

Рассмотрено лечение аллергического воспаления у больных бронхиальной астмой. Приведены показания к назначению антагонистов лейкотриеновых рецепторов, показана эффективность применения антилейкотриеновых препаратов при бронхиальной астме, в том числе у дет

Сегодня аллергические болезни входят в число самых распространенных хронических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 1 млрд людей, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями органов дыхания, из которых 300 млн больных бронхиальной астмой (БА), 400 млн больных аллергическим ринитом. В 2008 г. под эгидой ВОЗ Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, GARD) определил приоритетные направления, включающие сердечно-сосудистые заболевания, хронические респираторные заболевания, онкологию и сахарный диабет. Были сформулированы 6 задач, одной из которых является повышение значения и создание интегрированной профилактики и контроля заболеваний. Отдельно было подчеркнуто, что аллергия — один из известных факторов риска формирования хронических респираторных заболеваний [1].

«…Астма является хроническим воспалительным заболеванием, связанным с приходящей и изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов, проявляющимся повторяющимися эпизодами хрипов, кашля, одышки и чувством стеснения в груди…» [2].

Создание и широкое использование в первую очередь ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) существенно повлияло на возможности достижения контроля течения заболевания. ИГКС, обладая мощным противовоспалительным действием, воздействуют на основные механизмы формирования БА.

В связи с высокой эффективностью ИГКС вполне правомочен вопрос, нужны ли другие препараты, способные подавить хроническое аллергическое воспаление у больных БА?

Несмотря на широкое использование ИГКС, у части больных не удается достигнуть контроля течения заболевания. В большинстве стран Европы больше половины пациентов с БА имеют неконтролируемое течение заболевания (рис. 1).

Причинами неконтролируемого течения БА являются отсутствие приверженности пациентов к проводимой базисной терапии, нежелание выполнить все предписания врача, отсутствие элиминации из окружения больного всех причинных аллергенов, поздняя диагностика и неадекватная терапия на ранних этапах заболевания, наличие различных фенотипов и эндотипов астмы, избирательная чувствительность к различным средствам базисной терапии астмы.

Согласно основным международным документам, регламентирующим тактику лечения детей с БА, к средствам базисной терапии, влияющим на хроническое воспаление дыхательных путей, относятся: глюкокортикостероиды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, пролонгированные ß2-агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. Пролонгированные ß2-агонисты могут лишь усиливать противовоспалительный эффект ИГКС и никогда не используются в качестве монотерапии астмы, кромоны по данным ряда исследований оказывают эффект, близкий к плацебо, а пролонгированные теофиллины редко используются у детей в связи с выраженными побочными действиями (Международный консенсус по астме у детей (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

В области лечения БА в последнем десятилетии успешно прошли испытания две группы препаратов: это антилейкотриеновые препараты (АЛТП) и анти-IgE-препараты.

1) ингибиторы 5-липооксигеназы (5-LO, биосинтез лейкотриенов): зилейтон (Зифло)*, используется главным образом в США;
2) цистеиниловые лейкотриеновые (CysLT1) антагонисты: монтелукаст (Сингуляр), зафирлукаст (Аколат) и пранлукаст (Онон)**.

Проводятся клинические исследования (еще нет в клинической практике) так называемых ингибиторов FLAP, которые препятствуют 5-LO-активации белков.

АЛТП классифицируются как препараты, контролирующие течение БА, и характеризуются высокой эффективностью контроля течения БА у детей [1, 36].

Показания к назначению антагонистов лейкотриеновых рецепторов:

  • профилактика и длительное лечение БА, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания у взрослых и детей с 2 лет;
  • лечение аспиринчувствительных пациентов с БА;
  • предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
  • возможность использования препаратов из группы ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с любым базисным препаратом, а также возможность использования их как монотерапии при легкой персистирующей форме БА у детей;
  • купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста).

Согласно международным согласительным документам антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются начиная с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС (рис. 2).

Лейкотриены являются одними из основных медиаторов формирования хронического воспаления дыхательных путей у больных БА. Бронхоспазм, который вызывают лейкотриены, в 1000 раз более мощный, чем гистамин. Лейкотриены вызывают повышение проницаемости сосудов, увеличение продукции и секреции слизистыми железами дыхательных путей, увеличение клеточной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей, ремоделирование бронхов. Ремоделирование бронхов характеризуется массовой гибелью эпителиальных клеток, большим количеством слизистых пробок в бронхах, утолщением базальной мембраны, гипертрофией и гиперплазией бокаловидных клеток и серозных желез, гипертрофией гладких мышц стенки бронхов (более чем на 200%), активным ангионеогенезом [4, 5].

Лейкотриены образуются при взаимодействии фермента 5-липоксигеназы (5-ЛО) и 5-липоксигеназа-активирующего белка (ПЛАБ) (рис. 3). В результате этого взаимодействия арахидоновая кислота (высвобождающаяся в ответ на различные стимулы) превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-ГПЭТЕ), затем в лейкотриен A4 (LTA4), отличающийся крайней нестабильностью. В дальнейшем под действием LTA4 гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в лейкотриен B4 (LTB4) или происходит его конъюгация с образованием лейкотриена C4 (LTC4). Дальнейшее превращение LTC4 в лейкотриен D4 (LTD4), а затем LTD4 в лейкотриен E4 (LTE4) катализируется широко распространенными в тканях и циркулирующими в крови ферментами — соответственно гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой. LTC4, LTD4 и LTE4 называют цистеиниловыми лейкотриенами (старое название этой группы лейкотриенов — медленно реагирующая субстанция анафилаксии), так как в их состав входит цистеин. Цистеиниловые лейкотриены, являясь ключевыми медиаторами в патогенезе БА, повышают продукцию слизи, вызывают развитие отека, эозинофилию и бронхоспазм. LTB4 играет менее важную роль в патогенезе БА. К основным биологическим эффектам LTB4 относятся влияние на хемотаксис и иммуномодуляция. Лейкотриены синтезируются в активированных эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах и макрофагах. В активированных эозинофилах и тучных клетках преимущественно образуется LTC4, в то время как моноциты и макрофаги синтезируют как LTB4, так и LTC4. Цистеиниловые лейкотриены LTC4, LTD4 и LTE4 вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на различные стимулы, в том числе аллергены, физическую нагрузку и Аспирин. LTA4 образуется и высвобождается многими клетками, и в дальнейшем он превращается при участии других клеток в LTB4 и/или цистеиниловые лейкотриены. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов из клеток воспаления, в том числе тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов [6].

Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) участвуют в развитии бронхиальной обструкции, гиперреактивности и образовании воспалительного экссудата в дыхательных путях при БА благодаря четырем основным механизмам:

  • привлечение эозинофилов в дыхательные пути — важный этап патогенеза БА, сопровождающийся повреждением эпителия и повышением бронхиальной реактивности;
  • повышение проницаемости микрососудов, приводящее к экссудации плазмы в бронхиальную стенку и просвет и формированию отека;
  • увеличение секреции слизи, которая вместе с белками плазмы и распадающимися клетками образует слизистые пробки;
  • выраженный бронхоспазм, обусловленный констрикторным действием лейкотриенов на гладкомышечные клетки дыхательных путей. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут способствовать гипертрофии и ремоделированию гладкой мускулатуры бронхов [6, 15].
Читайте также:  Аллергический ринит у ребенка авамис

Эффекты цистеиниловых лейкотриенов опосредуются рецепторами. У человека найдены, по меньшей мере, два вида таких рецепторов (подтипы 1 и 2). Рецептор к цистеиниловым лейкотриенам 1-го подтипа (CysLT1) — это основной рецептор, опосредующий эффекты цистеиниловых лейкотриенов при БА. Рецепторы CysLT1 были обнаружены в перибронхиальных гладкомышечных клетках и ключевых клетках воспаления: эозинофилах, моноцитах и макрофагах, B-клетках, а также клетках-предшественниках CD34 + (плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки).

У пациентов с атопической БА обнаружены повышенные уровни CD34 + клеток в слизистой бронхов. Экспрессия на этих клетках рецептора CysLT1 позволяет предположить, что при определенных условиях лейкотриены могут воздействовать на пути дифференцировки CD34+ клеток в различные виды клеток воспаления. Цистеиниловые лейкотриены могут подготавливать клетки-предшественники CD34 + к созреванию с образованием эозинофилов, моноцитов, макрофагов и определенных лимфоцитарных клеток периферической крови. При обострении БА лейкотриены, образованные в легких при участии эозинофилов и макрофагов, могут активировать рецепторы CysLT1 гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронхоспазм. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут усиливать непосредственное повреждение легочной ткани и расширять популяции клеток воспаления в легких вследствие аутокринного и паракринного воздействия на рецепторы CysLT1, расположенные на интерстициальных предшественниках гранулоцитов, эозинофилов и/или макрофагов. Такой механизм положительной обратной связи может объяснять наблюдаемые в клинических условиях прогрессирующие бронхоспазм и воспаление, характерные для БА [7, 14].

Согласно современным представлениям БА рассматривают как гетерогенное заболевание, имеющее множество фенотипов. Выделяют эозинофильный, нейтрофильный и пауцигранулоцитарный (обедненный по клеточным элементам) фенотипы.

При эозинофильном фенотипе БА ключевой клеткой воспаления является эозинофил, активация которой происходит под влиянием интерлейкина 5 (ИЛ-5), образующегося после взаимодействия аллергена и Т-хелперов 2 (Th2) клеток. Активированный эозинофил высвобождает эозинофильный катионный белок (ECP), основной белок эозинофилов (MBP) и матриксную металлопротеиназу-9 (MMP9) с формированием аллергического воспаления дыхательных путей у больных БА. При нейтрофильном воспалении ключевыми клетками являются макрофаги и эпителиальные клетки. Высвобождающийся из этих клеток интерлейкин 8 (ИЛ-8) приводит к привлечению к месту воспаления нейтрофилов с высвобождением нейтрофильных факторов, приводящих и поддерживающих воспаление бронхов у больных БА. Использование ИГКС приводит у больных БА к подавлению в первую очередь эозинофильного воспаления. Нейтрофильное воспаление у больных БА значительно хуже реагирует на использование данной группы базисных препаратов. В ряде исследований было показано, что монтелукаст в терапевтической дозе подавляет воспаление в дыхательных путях у больных БА, вызванное не только эозинофилами и моноцитами, но и кортикостероид-нечувствительными нейтрофилами [8].

Для воздействия на разные звенья каскада арахидоновой кислоты были разработаны различные классы лекарственных препаратов. К ингибиторам синтеза лейкотриенов относятся ингибиторы 5-ЛО, которые напрямую блокируют каталитическую активность 5-ЛО, а также ингибиторы ПЛАБ, которые вытесняют арахидонат из места связывания с молекулой ПЛАБ и препятствуют поступлению арахидоната — субстрата для синтеза лейкотриенов — к 5-ЛО. Антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов селективно угнетают активность цистеиниловых лейкотриенов на рецепторе LTD4 [9–11]. К этому классу относятся монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст [12].

Хотя считается, что кортикостероиды угнетают образование фосфолипазы A2, тем самым предотвращая формирование всех продуктов арахидонового каскада, исследования показали, что они не оказывают влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов в жидкость бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с БА [14].

Z. Csoma с соавт. (2002) исследовали воспаление в дыхательных путях у детей с БА с помощью измерения уровней цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха. В исследование включали детей в возрасте 7–14 лет, в том числе детей без БА и атопии (контрольная группа), детей с легкой интермиттирующей БА, детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА, получавших ИГКС. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха показало, что у детей с персистирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов были статистически значимо выше, чем у здоровых детей. У детей с легкой интермиттирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов статистически значимо не отличались от уровней у здоровых детей. На фоне терапии ИГКС уровни цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха были повышены у детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА. Таким образом, дозы ИГКС, обеспечивающие контроль клинических проявлений БА у детей, могут не полностью угнетать воспалительный процесс. Длительное лечение астмы ИГКС, не обеспечивая явного угнетения синтеза лейкотриенов, может приводить к дальнейшему высвобождению медиаторов воспаления, участвующих в привлечении клеток воспаления и, тем самым, поддержании хронического воспаления в дыхательных путях [16].

В другом открытом перекрестном исследовании с двумя периодами участвовали 23 ребенка в возрасте 6–11 лет, страдавших среднетяжелой БА, имевших значение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 60–85% от должного. При этом прирост ОФВ1 после ингаляции ß-агониста у включенных в это исследование больных составил ≥ 12%. После двухнедельного вводного периода детям назначали терапию монтелукастом (таблетка 5 мг один раз в сутки) или кромолином (2 ингаляции по 1 мг 4 раза в сутки) в течение 4 недель с последующим периодом «отмывки» между разными видами терапии продолжительностью 2 недели. По потребности применялись ß2-агонисты. До и после лечения каждого вида измеряли концентрации LTC4 в смывах со слизистой полости носа. Терапия монтелукастом в течение 4 недель приводила к статистически значимому снижению концентраций LTC4 (p 400 мкг. Часть детей получала дополнительную терапию системными кортикостероидами перед бронхоскопией. Монтелукаст получали 10 из 24 больных, включенных в данное исследование. Результаты исследования конденсата выдыхаемого воздуха показали, что концентрации цистеиниловых лейкотриенов у детей, получавших монтелукаст, были значительно ниже, чем у тех детей, которые получали только ИГКС (p = 0,004). Кроме того, в группе терапии ИГКС отмечена статистически значимая корреляция концентраций цистеиниловых лейкотриенов со степенью утолщения ретикулярной базальной мембраны, отражающая степень ремоделирования бронхов (p = 0,003) [18].

Хорошо известен факт нарастания частоты обращений для оказания экстренной помощи детей с БА в осенне-зимний период в связи с увеличением частоты острых респираторных инфекций в этот сезон. Изучение эффективности монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированной вирусной инфекцией (исследование PREVIA), было проведено, чтобы оценить влияние терапии монтелукастом в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо на симптомы БА, связанные с простудными заболеваниями, у детей в возрасте 2–5 лет, страдающих БА.

PREVIA — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование в параллельных группах продолжительностью 12 месяцев. После двухнедельного вводного периода (пациенты принимали плацебо, не зная, какой препарат принимают) соответствующие критериям включения пациенты были рандомизированы двойным слепым методом в группы терапии монтелукастом или плацебо на протяжении 12 месяцев. Монтелукаст назначали в виде жевательной таблетки 4 мг один раз в сутки перед сном. Критерием включения в исследование был возраст (от 2 до 5 лет), в анамнезе наличие не менее трех обструкций на фоне ОРИ, требовавших применения ß-агониста, длительностью ≥ 3 дней, развившихся за последние 12 месяцев, и если хотя бы один из этих эпизодов развился в течение 6 месяцев перед включением. Кроме того, пациенты должны были страдать легкой БА. По сравнению с плацебо монтелукаст статистически значимо снижал частоту обострений (32%, p ≤ 0,001). Рассчитанная частота обострений составила 1,60 эпизода в год в группе монтелукаста по сравнению с 2,34 эпизода в год в группе плацебо. В результате исследования был сделан вывод, что у детей с БА в возрасте 2–5 лет монтелукаст в дозе 4 мг является эффективным, удобным и хорошо переносимым средством достижения контроля над БА, обеспечивая уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов БА и уменьшение частоты обострений [19].

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты имеют существенное значение в развитии астмы, индуцированной физической нагрузкой. Использование антилейкотриеновых препаратов предупреждает развитие бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой [20]. В исследовании, проведенном J. P. Kemp и соавт. (1998), монтелукаст предупреждал бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой, у детей 6–14 лет. Целью этого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования с двумя периодами, включавшего 27 детей с астмой 6–14 лет, являлась оценка влияния монтелукаста по сравнению с плацебо на бронхоконстрикцию, обусловленную физической нагрузкой. Дети, включенные в исследование, имели снижение ОФВ1 ≥ 20% после стандартизованной нагрузки на тредмиле до начала терапии. Во время каждого периода исследования дети получали монтелукаст 5 мг или плацебо 1 раз в сутки вечером в течение 2 дней. Провокационный тест со стандартизованной нагрузкой проводили вечером примерно через 20–24 ч после приема второй дозы исследуемого препарата. Длительность периода вымывания между периодами исследования составляла ≤ 4 дней. По сравнению с плацебо монтелукаст обусловливал статистически значимое уменьшение выраженности падения ОФВ1 (–18%) по сравнению с –26% (p = 0,009). Кроме того, время восстановления ОФВ1 к значению до нагрузки на фоне терапии монтелукастом было меньше, чем на фоне плацебо (соответственно 18 минут и 28 минут) [21].

Аллергический ринит — частое сопутствующее заболевание у больных БА. Изолированный аллергический ринит увеличивает риск развития астмы. Клинические исследования монтелукаста показали его эффективность при монотерапии сезонного аллергического ринита, сопоставимую с эффективностью антигистаминных препаратов нового поколения. В случае комбинации препаратов этих групп эффективность терапии сопоставима с эффективностью лечения интраназальными стероидами. В случае легкого течения аллергического ринита монтелукаст может быть препаратом выбора. Отмечается улучшение качества жизни и у больных с симптомами риноконъюнктивита [31, 32]. Также обосновано применение данной группы препаратов при бронхиальной астме, сопровождающейся аллергическим ринитом.

Аспириновая астма диагностируется у детей очень редко. Это связано с тем, что классическая триада симптомов (астма, полипозные образования в придаточных пазухах носа и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов) появляется в более старшем возрасте и редко симптомы появляются одновременно. Однако у детей с неатопической астмой следует всегда исключать аспириновую астму, даже если нет всей классической симптоматики, характеризующей данную форму у взрослых. Кроме того, не следует забывать, что возможно сочетание как аллергической, так и аспириновой астмы у одного больного. У больных с аспириновой астмой отмечается повышенный синтез цистеиниловых лейкотриенов. В качестве базисной терапии следует использовать ИГКС в сочетании с АЛТП. Назначение АЛТП уменьшает рост назальных полипов. К лучшему ответу на АЛТП предрасположены больные с БА, имеющие «мутации» в промоторной зоне гена, кодирующего LTC4 синтазу [22].

Другой редко диагностируемой формой астмы является «кашлевая» астма (CVA). Длительно кашляющие дети представляют собой достаточно большую группу больных, имеющих различные заболевания. Диагностировать данную форму астмы следует согласно имеющимся критериям, опубликованным в международных согласительных документах Всемирной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Подбор терапии таким детям не всегда прост, и к диагнозу аллергического поражения бронхов врач подходит, как правило, исключив другие заболевания.

По данным Т. Kita с соавт. (2010), обследовавшего 75 больных с «кашлевым» вариантом астмы, монтелукаст может эффективно использоваться для лечения в качестве монотерапии [23]. У больных CVA 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и монтелукастом плюс кленбутерол оказалось эффективным. В группе больных, получающих монтелукаст в комбинации с кленбутеролом, значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние и в вечерние часы значительно увеличились после 2 недель лечения по сравнению со значениями ПСВ до лечения. У пациентов с аллергическим трахеобронхитом 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и комбинацией «монтелукаст плюс кленбутерол» оказалось неэффективным и достоверных различий получено не было.

У больных с легкой персистирующей астмой или на 1-й ступени в качестве базисного препарата можно использовать либо низкие дозы ИГКС, либо АЛТП [2]. Исследование MOSAIC ставило перед собой цель сравнить уровень контроля астмы, достигнутый на фоне терапии пероральным монтелукастом и низкими дозами ингаляционного флутиказона по проценту дней без применения препаратов по экстренным показаниям через 1 год лечения у детей в возрасте 6–14 лет при легкой персистирующей БА. Исследование MOSAIC являлось рандомизированным одногодичным двойным слепым исследованием в двух параллельных группах. После 4 недель простого слепого вводного периода, в течение которого пациенты получали плацебо, пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы терапии: либо монтелукаст 5 мг в виде жевательной таблетки один раз в сутки перед сном или флутиказон 2 ингаляции 50 мкг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляла 1 год. Все пациенты могли использовать ß2-агонисты короткого действия по требованию или пероральные стероиды. Интервалы между визитами в клинику составляли 4 месяца. Оценка контроля астмы проводилась с помощью раздела «контроль» Педиатрического опросника для оценки терапии астмы — PATAQ (Control domain of the Paediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire). Доля пациентов без приступов астмы составила 67,8% в группе монтелукаста и 74,4% в группе флутиказона. Отношение рисков составило 1,38 в пользу флутиказона (95% ДИ: 1,04, 1,84). В двух группах отмечены сходные изменения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем: ОФВ1 увеличился после лечения как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона. В среднем использование ß2-агониста снизилось с 7,0 (исходно) до 2,6 ингаляции в неделю после терапии монтелукастом и с 7,2 до 2,3 ингаляции в группе флутиказона (статистически достоверной разницы нет). Средняя доля дней использования ß2-агониста уменьшилась с 38,0% (исходно) до 15,4% (после лечения) в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. После терапии монтелукастом количество эозинофилов периферической крови снизилось как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона (без статистически достоверной разницы).

Результаты исследования MOSAIC показали, что у детей в возрасте 6–14 лет с легкой персистирующей астмой монтелукаст был сопоставим с флутиказоном по увеличению доли дней без терапии астмы по экстренным показаниям. Оба препарата в целом хорошо переносились [24].

Для оценки приверженности к терапии в современной медицинской литературе используются ряд терминов: «сompliance», «adherence», «concordance».

Комплаенс («сompliance» — «приверженность») описывает степень, в которой пациент следует назначениям при приеме лекарств. Есть еще термин «соблюдение» («adherence»), который обладает меньшим количеством негативных смысловых связей («отцовская» модель отношений вместо парт­нерской). Альтернативный термин «concordance» («соответствие», «идентичность»), предложенный с целью отразить суть лечения как достижение общей цели врача и пациента, не получил широкого распространения. По мнению большинства исследователей, недостаточная приверженность к терапии БА ухудшает контроль над болезнью [25], увеличивает риск госпитализации [26], а также смертность, связанную с астмой [27], приводит к необоснованному увеличению дозировки лекарства или назначению дополнительного лечения, усложняя режим приема лекарств и увеличивая стоимость лечения [28]. Несоблюдение больными предписанного режима обходится американской системе здравоохранения в $300 млрд/год [29].

Читайте также:  Аллергический ринит при беременности влияние на плод

Достаточно интересные результаты были получены при сравнении использования таблетированного препарата (монтелукаст) и ИГКС (беклометазон) в виде дозированного ингалятора. Цель исследования была оценить предпочтения/приверженность терапии при сравнении монтелукаста и ИГКС. Было обследовано 124 ребенка с астмой в возрасте 6–14 лет. Фаза наблюдения составила 6 месяцев [30]. Дети, участвовавшие в исследовании, чаще выполняли назначения по применению монтелукаста, чем беклометазона. Средняя доля дней, в течение которых пациенты полностью выполняли назначения, составила 98% в группе монтелукаста и 83% в группе беклометазона. Различия между группами достигали 15% и были статистически значимыми (p

* Зилейтон в РФ не зарегистрирован.

** Пранлукаст в РФ не зарегистрирован.

Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Abstract. Treatment of allergic inflammation with bronchial asthma patients has been analyzed. Indications to prescription of leukotriene receptor blocking agents are discussed, effectiveness of application of anti-leukotriene preparations with bronchial asthma including its application for children has been shown.

источник

Один из основных противоаллергических препаратов, используемых в клинической практике с 1968 года. Применяется для лечения бронхиальной астмы (БА) и внелегочных проявлений аллергии (аллергического ринита, конъюнктивита, пищевой аллергии).

Его терапевтическая активность обусловлена следующими фармакологическими свойствами:

1. Подавлением выделения первичных и вторичных медиаторов, а также цитокинов из тучных клеток под влиянием аллергенов и неспецифических раздражителей (холода, физической нагрузки, поллютантов). Известно, что препарат угнетает лишь реакции, опосредованные Ig Е-антителами и малоэффективен в отношении Ig С4-зависимой дегрануляции мастоцитов. Поэтому он эффективен преимущественно у больных молодого возраста.

Следует подчеркнуть, что подавление секреции мастоцитов является ведущим механизмом действия кромогликата натрия.

2. Торможением активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов, участвующих в развитии аллергического воспаления.

3. Уменьшением чувствительности афферентных нервов за счет действия на окончания С-волокон и рецепторы блуждающего нерва.

Таким образом, за счет действия на клетки-мишени аллергии I и II порядка, а также на нервные окончания препарат обладает противовоспалительной активностью и подавляет рефлекторный бронхоспазм.

Механизм действия кромогликата натрия является предметом интенсивных исследований. Установлено, что торможение высвобождения медиаторов из тучных клеток обусловлено его мембраностабилизирующим эффектом, ингибированием фосфодиэстеразы циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и снижением внутриклеточной концентрации кальция.

В последние годы показано, что этот препарат блокирует С1-каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Так, установлено, что транспорт хлора в цитоплазму мастоцитов вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход С1 из нейронов стимулирует деполяризацию рецепторов, повышающую тонус блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами.

Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является единым механизмом, лежащим в основе противовоспалительного и противоаллергического действия кромогликата натрия. Последний оказывает преимущественное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувствительности I типа.

При использовании препарата в клинической практике важно учитывать его следующие особенности:

1. Как и другие противовоспалительные средства, кромогликат натрия оказывает профилактическое действие и не обладает бронхорасширяющей активностью. Он эффективен для предупреждения ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом и поллютантами.

2. Терапевтический эффект отчетливо проявляется через 10-14 дней после систематического применения препарата.

3. Целесообразно длительное использование препарата (3-4 месяца и более). После достижения ремиссии возможно уменьшение его дозы и кратности использования.

4. Безопасность для больных. Фармакокинетика кромогликата натрия делает его удобным для ингаляционного применения. В связи с коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью не существует опасности его кумуляции в организме при длительном приеме. Самым частым побочным эффектом является ирритация верхних дыхательных путей, приводящая к появлению надсадного кашля и затрудненного дыхания после ингаляции.

Кромогликат натрия может быть использован при любой форме БА. Однако его наибольшая эффективность отмечается при атопической бронхиальной астме и астме физического усилия у больных молодого возраста. Систематический прием препарата снижает потребность пациентов в ингаляциях в2-адреномиметиков (при наличии у больного бронхиальной обструкции).

Кромогликат натрия выпускается в капсулах в виде микроионизированного порошка (по 20 мг), распыление которого осуществляется с помощью спинхалера. Обычная доза — 4 капсулы, распределенные равномерно в течение суток. Максимальная доза — 8 капсул в день. Ингаляции осуществляются через 15-20 мин после вдыхания аэрозолей в2-адрено-миметиков.

В последние годы появились дозированные ингаляторы кромогликата натрия (интал-аэрозоль — 1 мг, интал — аэрозоль — 5 мг). Созданы комбинированные аэрозоли (интал плюс, дитэк), содержащие в одной дозе в2-адреномиметик (100 мкг сальбутамола или 50 мкг фенотерола соответственно) и кромогликат натрия (1 мг), оказывающие бронхорасширяющее и противовоспалительное действия. Препарат назначается по 2 вдоха 4 раза в день. Имеются специальные формы (глазные капли, назальный спрей, капсулы для перорального приема) кромогликата натрия для лечения внелегочных проявлений аллергии (аллергических ринитов, конъюнктивитов, пищевой аллергии).

По механизму действия близок к кромогликату натрия. Считается, что его терапевтические эффекты также обусловлены блокадой хлорных каналов, вовлеченных в процессы активации различных клеток.

В отличие от интала, тайлед обладает следующими преимуществами:

1. Более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью. Это обусловлено способностью недокромила натрия подавлять секрецию всех клеток, участвующих в развитии воспаления при астме (мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов). В последние годы показано, что тайлед тормозит выделение «воспалительных» цитокинов (интерлейкина 8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли) и растворимых молекул межклеточной адгезии из эпителия слизистой оболочки бронхов. Препарат также оказывает выраженное влияние на афферентные нервные окончания и уменьшает выделение нейропептидов из С-волокон.

2. Недокромил натрия эффективен для лечения аллергической и неаллергической БА у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп. Он предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого холодом, физической нагрузкой и холодным воздухом.

3. Препарат оказывает более быстрое действие. Его терапевтические эффекты максимально проявляются уже через 5-7 дней после начала применения.

4. По сравнению с инталом тайлед обладает отчетливой стероидсберегающей активостью. Прием препарата существенно снижает потребность больных в ингаляционных глюкокортикоидах. Этим обусловлена перспективность его использования у больных астмой среднетяжелого и тяжелого течения.

Недокромил натрия выпускается в аэрозольных балончиках по 56 и 112 доз. В отличие от интала, тайлед обычно назначается по 2 вдоха (4 мг) 2 раза в день (максимально — 8 ингаляций в сутки), что более удобно для пациентов. Как правило, он хорошо переносится больными. В редких случаях у них отмечается ухудшение вкуса.

За рубежом имеются лекарственные формы недокромила натрия для лечения аллергических ринитов (тиларин) и конъюнктивитов (тилавист).

Это полифункционатьное соединение, тормозящее развитие патохимической и патофизиологической стадии аллергических реакций.

Его терапевтическая активность обусловлена следующими свойствами:

1. Снижением секреции медиаторов тучными клетками и базофилами под влиянием аллергенов (за счет ингибирования фосфодиэстеразы цАМФ и торможения транспорта Са+2).

2. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.

3. Торможением действия на дыхательные пути лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.

4. Восстановлением чувствительности в2-адренорецепторов к агонистам.

5. Торможением активности клеток-мишеней аллергии II порядка (эозинофилов и тромбоцитов).

Препарат эффективен при атопической бронхиальной астмы и внелегочных аллергических заболеваниях (поллинозах, аллергических ринитах, конъюнктивитах, крапивнице, отеке Квинке и атопическом дерматите).

Следует подчеркнуть, что кетотифен лишен бронхорасширяющего действия и применяется для профилактики приступов удушья. Его назначение показано больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Прием препарата приводит к снижению потребности пациентов в в2-адреномиметиках и теофиллине. Полный терапевтический эффект кетотифена наблюдается через 2-3 недели после начала приема. Препарат можно непрерывно использовать в течение 3-6 месяцев. Он наиболее эффективен у детей и лиц молодого возраста.

При внелегочных проявлениях аллергии, в отличие от астмы, действие кетотифена обусловлено его антигистаминной и мембраностабилизирующей активностью. Поэтому препарат может быть использован как для предупреждения, так и купирования уже развившихся симптомов болезни.

Выпускается в таблетках по 1 мг. Обычная дозировка — 1 табл 2 раза в день. При необходимости ежедневную дозу можно увеличить до 4 таблеток. Самым частым побочным эффектом кетотифена является седативный (у 10-20% больных), поэтому начинать его применение предпочтительнее вечером. Следует помнить, что снотворное действие препарата часто проходит при его дальнейшем приеме. При длительном использовании кетотифен может вызвать стимуляцию аппетита и прибавку массы тела. Из-за возможности тромбоцитопении нежелательно его назначение при геморрагических диатезах.

Эти лекарственные средства блокируют потенциалзависимые кальциевые канаты и уменьшают поступление Са+2 в цитоплазму из внеклеточного пространства. Они не обладают бронхолитическим эффектом. Профилактическое действие антагонистов кальция обусловлено их способностью уменьшать секрецию медиаторов из тучных клеток и сократимость гладких мышц бронхов.

Установлено, что эти препараты снижают неспецифическую и специфическую гиперреактивность бронхов, а также потребность больных БА в бета2-адреномиметиках и теофиллине. Антагонисты Са+2 наиболее эффективны в лечении астмы физического усилия. Они также показаны больным БА с сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензией.

Нифедипин назначается по 1-2 табл (0,01-0,02) 3-4 раза в день. После его приема возможны тахикардия, гипотония, гиперемия кожных покровов, отеки, головная боль. Этих побочных эффектов лишены ингаляции 6%-ного раствора сульфата магния, являющегося естественным антагонистом Са+2 (10-14 ингаляций ежедневно или через день).

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют прямые доказательства противовоспалительной активности антагонистов кальция. Однако их эффективность при некоторых формах БА свидетельствует о возможности ее существования.

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов (см. схему 2):

1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).

2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).

3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).

4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).


Схема 2. Механизмы действия антилейкотриеновых препаратов

Зилеутон (zyflo, leutrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях в2-адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту объема форсированного выдоха (ОФВ). Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность — 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом.

В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в в2-адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости.

Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений. В настоящее время уточняются показания для их применения при бронхиальной астме. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения.

Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

источник